近日，合肥(fei)綜(zong)合性(xing)國(guo)家科(ke)學中心大健康研(yan)究院在(zai)病(bing)(bing)(bing)毒(du)感染與神經系統自身(shen)免疫性(xing)疾病(bing)(bing)(bing)領域取得重(zhong)要(yao)進(jin)展。該研(yan)究通(tong)過免疫多(duo)(duo)肽(tai)譜(pu)分析和自身(shen)反應性(xing)CD4+ T細胞功能鑒(jian)定，揭示了愛潑斯坦-巴(ba)爾(er)病(bing)(bing)(bing)毒(du)（EBV）感染與人類白細胞抗原HLA-DR15協同(tong)作用，通(tong)過呈遞髓鞘自身(shen)抗原多(duo)(duo)肽(tai)并(bing)激(ji)活自身(shen)反應性(xing)CD4+ T細胞，共同(tong)驅動(dong)多(duo)(duo)發(fa)性(xing)硬化(hua)癥（MS）發(fa)生(sheng)的(de)新機制。相關研(yan)究成(cheng)果(guo)以“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為題在(zai)線(xian)發(fa)表在(zai)《Cell》雜(za)志。

MS是(shi)一種以中樞神經系(xi)統(tong)慢性(xing)(xing)(xing)炎癥性(xing)(xing)(xing)脫髓鞘為特征的(de)自(zi)(zi)身(shen)(shen)免疫病(bing)(bing)，其發(fa)(fa)病(bing)(bing)由遺(yi)(yi)傳易感(gan)性(xing)(xing)(xing)與(yu)環境因(yin)素(su)共同介(jie)導。在(zai)環境因(yin)素(su)中，EBV感(gan)染(ran)是(shi)誘發(fa)(fa)MS最(zui)主要的(de)環境風險因(yin)素(su)，全球超過(guo)90%的(de)成(cheng)年人曾(ceng)感(gan)染(ran)過(guo)該(gai)病(bing)(bing)毒，而在(zai)MS患者中該(gai)比(bi)例接近100%。EBV感(gan)染(ran)后可在(zai)記憶B細(xi)胞中建立終身(shen)(shen)潛(qian)伏(fu)，既往(wang)研究(jiu)表明感(gan)染(ran)導致(zhi)B細(xi)胞轉錄譜(pu)的(de)改變可能與(yu)MS的(de)誘發(fa)(fa)有關(guan)，但(dan)是(shi)其具(ju)體(ti)作用機(ji)制還(huan)不(bu)清楚(chu)。在(zai)遺(yi)(yi)傳因(yin)素(su)中，HLA-DR15單體(ti)型是(shi)已知最(zui)強的(de)MS遺(yi)(yi)傳風險因(yin)子，可貢獻高(gao)達60%的(de)遺(yi)(yi)傳風險。該(gai)單體(ti)型編碼的(de)兩種MHC II類分子DR2a與(yu)DR2b，主要負責向(xiang)CD4+ T細(xi)胞呈遞抗(kang)原多肽，這(zhe)與(yu)MS作為CD4+ T細(xi)胞介(jie)導的(de)自(zi)(zi)身(shen)(shen)免疫病(bing)(bing)本質相契合。2020年的(de)該(gai)研究(jiu)團隊曾(ceng)揭示(shi)，EBV抗(kang)原激活的(de)記憶性(xing)(xing)(xing)CD4+ T細(xi)胞可通過(guo)“分子模擬”交叉識別(bie)自(zi)(zi)身(shen)(shen)抗(kang)原，從而觸發(fa)(fa)MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而，這(zhe)一發(fa)(fa)現并不(bu)能解(jie)釋EBV感(gan)染(ran)導致(zhi)的(de)記憶B細(xi)胞轉錄譜(pu)的(de)改變與(yu)MS發(fa)(fa)生之間的(de)關(guan)系(xi)。

本(ben)研(yan)究(jiu)發現，EBV感染(ran)不僅重(zhong)編程(cheng)B細胞，也改變了(le)HLA-DR15分子(zi)所呈(cheng)遞(di)(di)的(de)(de)(de)多(duo)(duo)肽(tai)(tai)譜(pu)。關(guan)鍵突(tu)破在(zai)于：在(zai)EBV感染(ran)的(de)(de)(de)B細胞中，研(yan)究(jiu)者(zhe)檢(jian)測(ce)到(dao)重(zhong)要的(de)(de)(de)MS自(zi)身(shen)抗(kang)原髓鞘堿性(xing)蛋白（MBP）來源的(de)(de)(de)多(duo)(duo)肽(tai)(tai)MBP(78-90)和(he)MBP(83-90)被(bei)HLA-DR15呈(cheng)遞(di)(di)，而(er)(er)在(zai)正常B細胞中則未檢(jian)出(chu)。與此對應(ying)，在(zai)HLA-DR15陽性(xing)MS患者(zhe)的(de)(de)(de)腦組織中，也發現了(le)完全相(xiang)同的(de)(de)(de)MBP多(duo)(duo)肽(tai)(tai)。功能實驗表明(ming)，從(cong)HLA-DR15陽性(xing)MS患者(zhe)外(wai)周(zhou)記憶及腦脊液來源的(de)(de)(de)CD4+ T細胞，能對上(shang)述MBP多(duo)(duo)肽(tai)(tai)產生特異性(xing)免(mian)疫(yi)應(ying)答。更(geng)為重(zhong)要的(de)(de)(de)是，利用(yong)這些(xie)多(duo)(duo)肽(tai)(tai)擴增得(de)到(dao)的(de)(de)(de)CD4+ T細胞克隆，可交(jiao)叉識別MS腦組織中所有C端以苯(ben)丙氨酸（F90）結尾(wei)的(de)(de)(de)MBP多(duo)(duo)肽(tai)(tai)。因此，本(ben)研(yan)究(jiu)揭示了(le)一條新的(de)(de)(de)MS致病機制：EBV感染(ran)通(tong)過重(zhong)塑B細胞的(de)(de)(de)免(mian)疫(yi)多(duo)(duo)肽(tai)(tai)譜(pu)，促使關(guan)鍵的(de)(de)(de)神經系(xi)統(tong)自(zi)身(shen)抗(kang)原被(bei)HLA-DR15分子(zi)呈(cheng)遞(di)(di)，從(cong)而(er)(er)激(ji)活自(zi)身(shen)反應(ying)性(xing)CD4+ T細胞。這一發現為環(huan)境因素（EBV感染(ran)）與遺傳風(feng)險(xian)因素（HLA-DR15單體(ti)型）如何協同作(zuo)用(yong)，共同驅(qu)動MS的(de)(de)(de)發生提供了(le)新的(de)(de)(de)機制性(xing)解(jie)釋。

合(he)(he)肥綜(zong)合(he)(he)性國家科(ke)學(xue)中(zhong)心(xin)大健(jian)康(kang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)院(yuan)前沿交(jiao)叉(cha)科(ke)學(xue)與生物醫學(xue)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)所(suo)王劍(jian)教授為(wei)本研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)論文通訊(xun)作者，合(he)(he)肥綜(zong)合(he)(he)性國家科(ke)學(xue)中(zhong)心(xin)大健(jian)康(kang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)院(yuan)李鳳琦研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)員和張宏霞博士后參與了本項研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)。該項目受到合(he)(he)肥綜(zong)合(he)(he)性國家科(ke)學(xue)中(zhong)心(xin)大健(jian)康(kang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)院(yuan)公共技(ji)術平臺的大力支持。（合(he)(he)肥國家科(ke)學(xue)中(zhong)心(xin)大健(jian)康(kang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)院(yuan)）